Nişantaşı Anadolu Lisesinin temelleri 1849 yılında, o zamanki Grand rue Pera günümüzdeki adı ile Beyoğlu’nda; İngiliz sefiri olarak görev yapan Stradford de Redcliffe’in  eşi Lady Stratford Redcliffe tarafından İngilizce eğitim veren bir kız okulu (High School for Girls) açılmasıyla atılmıştır. İlk dönemlerde İngiliz elçilik mensuplarının çocuklarına yönelik olan okul bir süre sonra İngiliz topluluğuna mensup kız çocuklarına da eğitim vermeye başlamıştır. Pera’nın en işlek caddesinde yer alan okul binası Sultan Abdülmecid tarafından Lady Redcliffe’e hediye edilmiş ve Kırım Savaşı nedeniyle bir süre kapalı kalmış olan okul 1881 de tekrar eğitime başlamıştır.  1881 yılından itibaren de okula Osmanlı tebaasından bu semtte ikamet eden kız çocukları da kabul edilmeye başlanmıştır.

Beyoğlu İstiklal Caddesi’ndeki kız lisesinin öğrenci sayısının artmasıyla İstanbul’daki yabancıların özellikle de İngiliz topluluğuna mensup çocukların daha sağlıklı eğitim alabilmeleri için çalışmalara başlanmıştır. Duruma istinaden İngiliz erkek çocuklarına yönelik daimi ilk İngiliz erkek okulu olan High School For Boys doğrudan İngiltere Konsolosluğu’nun himayesinde 1905 yılında kurulmuştur. İngiltere’nin İstanbul konsolosu F. Waugh Stronge okulun kuruluşunda oldukça faal bir rol oynamıştır. İngiltere’den bir müdür ve müdür yardımcısı getirilerek, Fransızca ve Türkçe öğretmenleri de İstanbul’dan temin edilerek, 31 öğrencisi ile Boys School adıyla İngilizce eğitim ve öğretime başlayan okul altı sene Galata Kuledibi’nde bulunan eski İngiliz postane binasında faaliyet göstermiştir. Ancak okul için eğitim yasasının 129. maddesinde belirtilen izin alınmamıştı ve bu nedenle okul resmi olarak tanınmadı. Ücretsiz olarak eğitim veren okula maddi kaynak sağlamak adına kuruluşundan hemen sonra 1906 yılında bir çeşit geliştirme vakfı oluşturulmuştur. İdare Heyeti tarafından vakıf için kaleme alınan nizamname 6 Nisan Cuma günü gerçekleştirilen toplantıda görüşülerek onaylanmıştır. Aynı tarihte Mr. Frederick Whittall mutemet olmak ve bağış işini yürütmek için ikna edildi ve 1930 yılına kadar Mütevelli Heyeti Başkanı olarak görevini sürdürdü.

30 Mart 1908 yılı itibari ile okulda eğitim gören öğrenci sayısı 45’tir. Bunların 37’si İngiliz vatandaşı olup geri kalan 8’i tam manasıyla bir İngiliz eğitimi almışlardı. Öğrencilerin yaşları 8 ila 15 arası değişmekte idi. Öğrencilerin neredeyse tamamı iş adamları, mühendisler, hükümet dairelerinden çalışanlar, bankalar, denizcilik ofisleri ve sigorta acenteleri çalışanlarının çocuklarından oluşuyor.

Bu dönemde okulun idare heyetinin başında ise İngiltere’nin İstanbul Konsolosu Waugh yer almaktadır. Zira bu iki okul İngiliz sefareti tarafından kurularak aralarında diplomatların da yer aldığı idare heyetlerince yönetilmişlerdir. Bir süre sonra; 12 Nisan 1911’de Sultan 5. Mehmed (Reşad)’ın fermanı ile yeni bir okul binası için Nişantaşı Teşvikiye’de üzerinde beş katlı ahşap bina olan arsa yalnızca okul olarak kullanılmak üzere tahsis edilmiştir.

1912 yılında da yeni yerinde eğitime başlayan okul 1920 yılında çıkan yangınla harap olmuş, yapılan tadilat esnasında mali açıdan büyük zorlukla karşılaşılmıştır. 3 Mart 1924’ teki Tevhid-i Tedrisat Kanunu ile Türkiye Cumhuriyeti Devleti denetimine geçen okul, 21 Kasım 1946 tarihinde yapılan tüzük değişikliği ile okulların yönetimi İstanbul’da yaşayan İngiliz vatandaşlarının oluşturduğu İngiliz Cemiyeti Şurasına verilmiştir. İkinci Dünya Savaşından sonra okulun öğrenci sayısının artmasına ek bina ihtiyacını ortaya çıkarmıştır. 1951 yılında okul, “Lise” statüsünü kavuşmuş olup 1955 yılında ek bina inşaatı için izin alınarak okul genişletilmiştir. Ancak artan eğitim maliyetleri ve gerek özel gerekse devlet sübvansiyonlarında ki yetersizlikler nedeni ile okul bu statüsünden 1966-1969 yılları arasında vazgeçmek zorunda kalmıştır.

24 Ekim 1971 tarihinde İngiltere Kraliçesi 2. Elizabeth eşi Edinburgh  Dükü Prens  Philip ve kızı Prenses Anne okulu ziyaret etmişlerdir.

1972’de ise İstanbul Valisi, Şişli Kaymakamı ve Milli Eğitim Müdürü okulda ağırlanmış, Vali Vefa Poyraz tarafından da okul hakkında övgü dolu bir konuşma yapıldı.

Yine Aralık1973’de İstanbul’un yeni valisi M. Namık Şentürk İngiliz Erkek Lisesi’ni ziyaret eder ve Türk eğitim sistemi içinde ciddi ve başarılı bir eğitim merkezi olarak okulun çalışanları kutlar.

Bu yıllarda 15 öğrenci İngiltere, 6 öğrenci Amerika’daki üniversiteler tarafından kabul edildi. 1973 yılında başlayan maddi yetersizlikten dolayı, iki İngiliz lisesinin komiteleri 1 Ekim 1979 tarihinde konsolosluğa bir önerge sunarlar; bağımsız olarak okulu yönetmenin güç olduğu gerekçesiyle okulların Milli Eğitim Bakanlığı’na devredilmesini önerirler ve öneri kabul görür.
Milli Eğitim Bakanı Necdet Uğur ile İngiltere Büyükelçisi Sir Derek Dodson’un imzaladığı bir protokol ile EHS kız ve erkek okullarının taşınır ve taşınmaz malları ve yönetimleri, 625 Özel Özel Öğretim Kurumları Kanunu’nun 6. Maddesine göre, Milli Eğitim Bakanlığı’na devredilir. Okul karma Anadolu Lisesi statüsünde eğitim vermeye başlayarak Nişantaşı Anadolu Lisesi adını almıştır.

Bu yıllarda 15 öğrenci İngiltere, 6 öğrenci Amerika’daki üniversiteler tarafından kabul edildi. 1973 yılında başlayan maddi yetersizlikten dolayı, iki İngiliz lisesinin komiteleri 1 Ekim 1979 tarihinde konsolosluğa bir önerge sunarlar; bağımsız olarak okulu yönetmenin güç olduğu gerekçesiyle okulların milli eğitim bakanlığı’na devredilmesini önerirler ve öneri kabul görür.
Milli Eğitim Bakanı Necdet Uğur ile İngiltere Büyükelçisi Sir Derek Dodson’un imzaladığı bir protokol ile EHS kız ve erkek okullarının taşınır ve taşınmaz malları ve yönetimleri, 625 Özel Özel Öğretim Kurumları Kanunu’nun 6. Maddesine göre, Milli Eğitim Bakanlığı’na devredilir. Okul karma Anadolu Lisesi statüsünde eğitim vermeye başlayarak Nişantaşı Anadolu Lisesi adını almıştır.